Il liceo "N. Spedalieri" venne istituito per decreto prodittatoriale il 17 ottobre 1860, in piena epoca garibaldina, ma cominciò a funzionare il 19 dicembre 1861 nei locali di Piazza Duomo che avevano ospitato il Seminario Vescovile, confiscati, come gli altri beni ecclesiastici, agli antichi proprietari. Il primo Preside fu monsignor Giuseppe Coco Zanghi il cui busto marmoreo si trova ancora nel viale degli uomini illustri della villa Bellini.

Con R.D. del 4 marzo 1865, la scuola venne intitolata al filosofo brontese Nicola Spedalieri (1740-1795 ). Nell’anno scolastico 1871-72, lo "Spedalieri" si trasferì nei più ampi locali del Convento dei Benedettini dove rimase per quasi un secolo. Le celle, i corridoi, i refettori, i chiostri, opportunamente modificati, accolsero studenti ed insegnanti prestigiosi.

L’Istituto fu inaugurato da Mario Rapisardi che vi insegnò insieme a nomi famosi della cultura catanese tra i quali Giovanbattista Grassi Bertazzi, Girolamo Vitelli, Domenico Ciangoli, Gaetano Imbert; ai primi decenni del nuovo secolo troviamo insigni docenti quali Adelchi Attisani, Giuseppe Terozzi, Leonardo Grassi, Ettore Zoccoli (filosofi).

Anche la serie degli alunni destinati ad essere illustri è lunga, tra questi: clinici di altissimo valore come Giuseppe Muscatello e Luigi Condorelli; l’archeologo Giulio Emanuele Rizzo; il grande latinista Concetto Marchesi; lo storico Corrado Barbagallo; gli scrittori Francesco Lanza e Vitaliano Brancati; giuristi come Orazio Condorelli, e Michele Giorgianni; il cardinale Salvatore Pappalardo.

Anche durante il ventennio fascista la scuola conserva un prestigioso corpo insegnante ed è frequentato da allievi che dopo la guerra diventeranno la classe dirigente della città.

Dopo la guerra è Preside, per lunghi anni (1941-1968), Giovanni Calì ricordato da generazioni di giovani catanesi. Nel maggio 1969  lo Spedalieri, durante la presidenza di Giuseppe Boemi, si trasferì nell’attuale sede di via Antico Corso sicché la scuola passò dalla solennità silenziosa dei Benedettini al frastuono popolare e vociante del "cursu".

Certo l’edificio non manca di imperfezioni logistiche dovute probabilmente alle visioni architettoniche del tempo. Per questo negli anni scolastici 1999-2000 e 2000-2001 si è proceduto ad una ristrutturazione dell’edificio. Oggi, la fama della scuola, per la serietà e l’umanità con cui i docenti svolgono il loro lavoro, è più che mai rafforzata.